Серотониновая теория умерла, таблетки остались
≈ 7 минут5 разделов
В июле 2022 года Джоанна Монкрифф с коллегами опубликовали в Molecular Psychiatry зонтичный обзор всего, что за десятилетия измерили про серотонин при депрессии, и заключили, что данных за версию «депрессия вызвана низким серотонином» нет. Заголовки написали, что теория мертва. Психиатры продолжили выписывать селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, СИОЗС, как выписывали до этого. Со стороны выглядит как противоречие. Я разобрал обе половины, и они, по-моему, обе верны, потому что отвечают на разные вопросы.
Часть I. Что именно умерло
Обзор Монкрифф собрал 17 систематических обзоров и крупных исследований по шести направлениям. Метаболит серотонина в спинномозговой жидкости: связи с депрессией нет, крупнейшая выборка 1 002 человека. Рецептор 5-HT1A и транспортёр серотонина по данным томографии и вскрытий: слабые и противоречивые данные, причём в ту сторону, которая означала бы больше серотонина в синапсе, и без надёжной поправки на прежний приём антидепрессантов. Истощение триптофана, предшественника серотонина: у здоровых добровольцев настроения не снижает, 566 человек в одном мета-анализе и ещё 749 в других работах. Ген транспортёра серотонина: в двух крупнейших исследованиях, на 115 257 и 43 165 человек, ни связи с депрессией, ни зависимости этой связи от стресса. Плюс некоторые данные за то, что долгий приём антидепрессантов серотонин снижает.
Вывод авторов: основные направления серотониновых исследований не дают последовательных доказательств связи между серотонином и депрессией и не поддерживают гипотезу, что депрессия вызвана сниженной активностью или концентрацией серотонина.
Для психиатрии это не было новостью. Рональд Пайс ещё в 2011 году писал в Psychiatric Times, что «химический дисбаланс» всегда был чем-то вроде городской легенды, которую хорошо информированные психиатры всерьёз не выдвигали. Что легенда при этом жила в рекламе и в головах пациентов, видно по тому, что её пришлось разоблачать. Умерла именно она: простая причинная история «мало серотонина, поэтому депрессия, таблетка добавляет серотонин».
Часть II. Что не умерло
Через год 35 психиатров и нейробиологов во главе с Самиром Джаухаром ответили под заголовком «Дырявый зонт мало стоит: данные ясно показывают, что серотониновая система вовлечена в депрессию». Спор шёл о том, что считать доказательством, и часть данных, которые они приводили, есть и в самом обзоре Монкрифф, только с другим весом.
Главный пример те же опыты с истощением триптофана. Мета-анализ Рюэ, Мейсона и Схене 2007 года на 45 исследованиях показал: у здоровых настроение не падает, это правда. Но у людей с депрессией в ремиссии без лекарств падает умеренно, а у тех, кто в ремиссии на серотониновых антидепрессантах, истощение триптофана вызывает рецидив. То есть у здорового мозга серотонин можно временно снизить без последствий, а у мозга, который вышел из депрессии на СИОЗС, нельзя. Это говорит о вовлечённости системы, причину этим не проверить.
В 2023 году Дэвид Эрритцое с коллегами сделали то, чего раньше не умели: измерили способность мозга выбрасывать серотонин. 17 пациентов в депрессивном эпизоде без лекарств и 20 здоровых прошли ПЭТ с лигандом, чувствительным к выбросу серотонина, до и после дозы амфетамина. У здоровых выброс составил 15%, у пациентов 6,5%. Выборка маленькая, но это первое прямое измерение, и оно показало сниженную серотониновую передачу при депрессии.
Разница между частями I и II в одном слове. Монкрифф проверяла, вызывает ли низкий серотонин депрессию. Джаухар и Эрритцое показывают, что серотониновая система при депрессии работает иначе. Второе не доказывает первого, и оба лагеря, если читать их внимательно, это признают.
Часть III. Работают ли таблетки
Теперь вопрос, который стоит перед врачом: помогает ли антидепрессант конкретному человеку. Он не зависит от того, верна ли теория, и на него данных больше всего. Оговорка: цифры ниже относятся к антидепрессантам как классу, СИОЗС в этих выборках большинство, но не все.
Андреа Чиприани с коллегами в 2018 году в Lancet собрали сетевой мета-анализ 522 испытаний 21 антидепрессанта, 116 477 участников, опубликованных и нет. Все 21 были эффективнее плацебо при большой депрессии у взрослых. При этом 9% испытаний с высоким риском смещения, 73% с умеренным, а уверенность в данных авторы оценили в диапазоне между умеренной и очень низкой.
Насколько эффективнее, посчитал Ирвинг Кирш в 2008 году по всем данным, поданным в FDA для четырёх новых антидепрессантов, включая неопубликованные. Разница с плацебо росла с исходной тяжестью депрессии: при умеренной её почти не было, при очень тяжёлой она достигала порога клинической значимости, и то только на верхнем краю. Причём росла разница из-за плацебо: у тяжёлых оно работало хуже, а отклик на лекарство с тяжестью почти не рос.
В том же году Эрик Тёрнер показал в NEJM, почему в литературе всё выглядело лучше. Из 74 испытаний, зарегистрированных в FDA, 31% не был опубликован. Из 38 положительных опубликовали 37. Из 36 отрицательных или сомнительных 22 не опубликовали, ещё 11 опубликовали так, что они читались как положительные. По литературе выходило, что 94% испытаний успешны, по данным FDA 51%. Размер эффекта в публикациях был завышен на 32%. В 2022 году Тёрнер с Чиприани перепроверили на новых препаратах: отрицательные испытания стали публиковать честно в 47% случаев вместо 11%, эффект по данным FDA 0,24, по журналам 0,29.
Самую точную картину дал Марк Стоун из FDA в BMJ в 2022 году, на индивидуальных данных 232 испытаний и 73 388 участников за 1979–2016 годы. Средняя разница с плацебо 1,75 балла по шкале Гамильтона, где диапазон до 52. Но среднее скрывает структуру: ответы делились на три группы, большой, неспецифический и минимальный, со средним улучшением 16, 8,9 и 1,7 балла. На лекарстве большой ответ был у 24,5%, на плацебо у 9,6%. Минимальный на лекарстве у 12,2%, на плацебо у 21,5%. Вывод авторов: примерно у 15% участников есть существенный эффект лекарства сверх плацебо, и нужны предикторы, кому именно.
Часть IV. Почему выписывают
Из части III следует ответ на вопрос из заголовка. Врач выписывает антидепрессант, потому что в крупнейших мета-анализах они работают лучше плацебо, и это верно независимо от того, почему они работают. Аспирин выписывали больше семидесяти лет до того, как Джон Вейн в 1971 году нашёл его механизм. Теория про низкий серотонин была объяснением для пациента и рекламой для продаж, и на решение о назначении, если врач читал испытания, влиять она не должна была.
При этом у механизма есть кандидат, который объясняет то, что серотониновая теория объяснить не могла: почему таблетка поднимает серотонин в синапсе за часы, а настроение меняется через недели. Группа Ээро Кастрена в 2021 году в Cell показала, что и обычные, и быстрые антидепрессанты напрямую связываются с рецептором TRKB, через который нейротрофический фактор BDNF запускает пластичность нейронов. Мутация участка связывания ослабляла ответ на антидепрессанты в клетках и у животных. По этой версии СИОЗС работает тем, что облегчает перестройку связей, и на перестройку нужны недели.
Итог для врача, который читает часть III, выглядит так. Из десяти пациентов на антидепрессанте примерно у полутора будет существенный эффект, которого не дало бы плацебо, и заранее их не отличить. У остальных будет то же, что на плацебо, с побочными эффектами лекарства. Это плохая сделка по сравнению с идеалом и приемлемая по сравнению с альтернативами, потому что психотерапия, как пишет сам Чиприани, менее доступна, а тяжёлая депрессия, где эффект лекарства больше всего, опасна.
Что из этого следует
Умерла причинная история: доказательств, что низкий серотонин вызывает депрессию, нет, и с этим не спорят даже оппоненты Монкрифф. Не умерла вовлечённость серотониновой системы, измеренная истощением триптофана у людей в ремиссии и прямым ПЭТ выброса. И не умерли таблетки, потому что их проверяли против плацебо, без опоры на теорию, и они проверку прошли, скромно: на 1,75 балла в среднем и с существенным эффектом примерно у 15%.
Поэтому «теория мертва» и «СИОЗС выписывают» не противоречат друг другу. Первое про объяснение, второе про испытания. Противоречие возникает только там, где объяснение продавали как основание для назначения.